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m6A是RNA上最丰富的一种修饰，平均每条转录本有1~3个m6A修饰。m6A甲基化通过基因转录后调控，参与细胞分化、胚胎发育、X染色体失活、环境应激和各种疾病的发生发展。本期以科研内容为序，总结近期易基因RNA m6A甲基化合作研究成果，并就m6A RNA甲基化研究思路进行总结。

01 猕猴和小鼠模型麻醉影响精细运动能力损伤：MeRIP-seq + RIP + scRNA-seq

标题：Sevoflurane impairs m6A-mediated mRNA translation and leads to fine motor and cognitive deficits七氟烷麻醉破坏m6A介导的mRNA翻译并导致精细运动和认知障碍

时间：2021

期刊：Cell Biology and Toxicology

影响因子：IF 6.691

技术平台：m6A-seq（MeRIP-seq）、RIP实验(RNA结合蛋白免疫沉淀) 、scRNA-seq

研究摘要：

本研究探索了全麻药物对婴幼儿精细运动能力损伤的机制，并首次关注了m6A甲基化在七氟烷麻醉影响精细运动损伤中的作用和机制。

以前的研究发现全麻药物引起的神经发育毒性机制在非人灵长类和啮齿类动物模型之间尚存在一定的差异，比如临床上观察到多次全麻和手术引起婴幼儿患者远期语言和社交能力的降低和非人灵长类动物模型观察到麻醉后多种社交行为能力的损害，但是多次的麻醉的幼鼠却很难观察到社交能力的损害。研究人员认为在全麻药物引起认知损伤的非人灵长类模型和啮齿类模型中，肯定有同向变化的基因，也肯定有相反变化的基因，应该在临床上找寻出引起全麻药物神经发育毒性的关键科学问题，然后使用非人灵长类动物猕猴去探索全麻药物引起神经发育毒性的机制线索，之后找到猕猴和小鼠具有相同变化的靶基因，使用小鼠模型来进行验证。

基于这个理念，研究人员聚焦到了使用非人灵长类动物和啮齿类动物来研究全麻药物与术后远期精细运动损伤的机制。m6A修饰是在RNA甲基化修饰中最丰富的一种，YTHDF1是m6A甲基化的识别蛋白之一。最近的研究发现其可以参与神经认知的形成和发展。在随后的机制研究中，研究发现七氟烷麻醉后的幼年灵长类和啮齿类动物的大脑中m6A结合蛋白YTHDF1表达显著下调。单细胞转录组测序（scRNA-seq）发现sp8阳性的神经元中YTHDF1的表达下降在中间神经元中最为明显，而这部分神经元，后续会发育成VIP中间神经元。YTHDF1的功能主要是识别RNA上的甲基化位点。通过RIP实验(RNA结合蛋白免疫沉淀)和m6A-seq测序分析发现m6A被高度富集在突触素(Synaptophysin)的mRNA上，同时Synaptophysin的mRNA上有YTHDF1的结合位点。早先的研究发现Synaptophysin和全麻药物的神经发育毒性紧密相关。过表达YTHDF1可以回救七氟烷引起的幼年小鼠精细运动能力和认知功能障碍以及Synaptophysin的变化。研究认为YTHDF1是以m6A甲基化依赖性方式调控其下游靶基因Synaptophysin的表达，继而损伤小鼠的精细运动能力和认知功能。本研究探索了全麻药物对婴幼儿精细运动能力损伤的机制，有望为预防或治疗全麻药的神经发育毒性提供新的思路。